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本文簡要綜述了可調(diào)諧二極管激光吸收光譜技術(shù) (TDLAS) 及其在監(jiān)測冷凍干燥過程中的應(yīng)用。通過結(jié)合TDLAS的測量和完善的傳熱傳質(zhì)模型來描述冷凍干燥，用戶可以獲得影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù) (KPPs) 的信息。

SP Scientific 基于TDLAS的傳感器LyoFlux，測量連接冷凍干燥器腔體和冷凝器的箱阱閥中的水蒸氣濃度和氣體流速。使用近紅外光譜技術(shù)提供了水的濃度和氣體流速的實時測量，用于確定水的質(zhì)量通量(g/s/cm2)。結(jié)合箱阱閥連通軸橫截面積，提供了離開產(chǎn)品腔水蒸氣的質(zhì)量流量(g/s) [1]。在產(chǎn)品干燥過程中集成流量測量，以確定總水的含量 (g) 。 

傳感器控制的電子器件和近紅外光源被設(shè)計為從傳感器遠(yuǎn)程定位。傳感器控制單元 (SCU)與光學(xué)測量接口之間的通信通過光纖和電子信號電纜實現(xiàn)。傳感器的硬件和軟件被設(shè)計為可以自動操作傳感器通電，以有限的用戶交互提供連續(xù)的測量。該監(jiān)測器被設(shè)計為24/7操作，使用強(qiáng)大的通訊級光學(xué)和定期系統(tǒng)健康監(jiān)測，以確保準(zhǔn)確的流量測量。

TDLAS技術(shù)原理

TDLAS傳感器依靠光譜原理和靈敏的檢測技術(shù)來連續(xù)測量選定氣體的微量濃度。TDLAS傳感器是基于激光束通過吸收介質(zhì)傳播時的衰減。

相關(guān)氣體成分的吸收特征由比爾定律方程式(1)描述：

方程式（1）

    Io,v是初始激光強(qiáng)度;

    Iv是穿過一個路徑長度后記錄的強(qiáng)度;

    L穿過測量體積；

    S (T)是與溫度相關(guān)的吸收線強(qiáng)度；

    g (v - v。)為譜線線性函數(shù) (積分到一個值為1) ；

    N為目標(biāo)吸收器的數(shù)量密度。

譜線強(qiáng)度S的溫度依賴性是由被探測的吸收器的量子態(tài)的玻爾茲曼熱總體統(tǒng)計量引起的。括號中的量被稱為光吸光度，它是根據(jù)傳輸強(qiáng)度的分?jǐn)?shù)變化來衡量純信號強(qiáng)度的一個指標(biāo)。譜線強(qiáng)度與線性函數(shù)的乘積是光吸收截面。方程式(1)可以重新排列和積分，提供一種測定溶劑數(shù)密度的方法，N，單位是cm^(-3)或 gcm^(-3)，用于確定氣體的質(zhì)量流量。

關(guān)于質(zhì)量流量測定

圖1：圖示在冷凍干燥機(jī)閥芯中速度測量的概念(左)

產(chǎn)生的多普勒偏移吸收光譜(右)

質(zhì)量流量的測定需要測量在測量體積中的氣體流速。速度測量的概念是基于多普勒頻移吸收測量， （如圖1所示）。速度是由激光傳播矢量k和已知角度θ引起的水蒸氣的多普勒位移吸收光譜確定的,氣體流速矢量u。吸收光譜相對于靜態(tài)氣體樣品的吸收波長在波長或頻率上移位，其偏移量與氣體的速度u和u與探測激光束傳播矢量k之間的角度有關(guān)。使用橫跨連通這軸的兩個視線測量，用一個測量路徑與閥芯內(nèi)的第二個路徑進(jìn)行比較來測量頻移，并由方程式(2)來描述：

方程式（2）

    u是速度 (cm/s) ；

    c是光速 ((3·10^10cm/s)；

    Δv為峰值吸收位移，從它的零速度頻率(或波長) cm^(-1) ；

    v。為吸收峰值頻率cm^(-1) ，(或波長) 在零流速；

    θ是激光穿過流體和氣流矢量之間形成的夾角。

關(guān)于瞬時質(zhì)量流量的確定

瞬時質(zhì)量流量(dm/dt，g/s)由方程式(3)確定，dm/dt由測量數(shù)密度(N，gcm^(-3))、氣體流速(u, cm/s)、通道截面積(A, cm2)和若干單位換算因子的乘積計算而得：

方程式（3）

移除的水的總量 (g) 是通過對升華運行時間內(nèi)的瞬時測量的積分來確定的。

Lyostar冷凍干燥機(jī)中的TDLAS

圖2顯示了安裝在SP Scientific 公司的Lyostar冷凍干燥機(jī)中的TDLAS的照片。雙視線測量配置提供的速度測量靈敏度優(yōu)于1 m/s，質(zhì)量流量測定靈敏度優(yōu)于1x10^(-4)g/s。

圖2：安裝在SP Scientific公司的Lyostar冷凍干燥機(jī)中的配置雙視線測量TDLAS照片示意圖

TDLAS技術(shù)在凍干過程中的應(yīng)用

一次和二次干燥終點判定 

圖3顯示了具有代表性的TDLAS水濃度測量和質(zhì)量流量測定，是在Lyostar冷凍干燥機(jī)中干燥5%乳糖配方的過程中進(jìn)行測定的。

圖3：在Lyostar冷凍干燥機(jī)中干燥5%乳糖過程中，TDLAS水蒸氣濃度測量和質(zhì)量流量測定的時間軌跡

數(shù)據(jù)軌跡中的峰值是由于在整個干燥周期中進(jìn)行的壓力上升測量。在一次干燥過程中，產(chǎn)品層板溫度對四個不同的設(shè)定點進(jìn)行了調(diào)整，從而在紅色質(zhì)量流量數(shù)據(jù)中觀察到階躍變化。在一次干燥結(jié)束前，質(zhì)量流量的下降是由于隨著干燥層厚度的增加，干燥層阻力的增加。水的濃度和質(zhì)量流量數(shù)據(jù)軌跡都清楚地表明了一次和二次干燥終點。

產(chǎn)品溫度確定

在制藥產(chǎn)品凍干過程中，溫度歷史數(shù)據(jù)是藥品最重要的特征，但其測量一直存在問題。

標(biāo)準(zhǔn)的實驗室方法包括將溫度傳感器（探頭），通常是熱電偶，直接放置在一些選定的產(chǎn)品瓶中。將熱電偶放置在產(chǎn)品中會導(dǎo)致凍結(jié)行為的偏差，這就轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品溫度和干燥時間的差異。干燥過程中的產(chǎn)品溫度直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，因此，開發(fā)一種廣泛適用的、穩(wěn)健的測量解決方案是一個重要的行業(yè)目標(biāo)，在工藝異常過程中的溫度測量可以防止產(chǎn)品的損失。

壓力溫度測量 (MTM) 壓力上升技術(shù)已用于在一次干燥的前三分之二期間提供批次平均產(chǎn)品溫度，此時批次中的所有小瓶都在一次干燥中。由于需要快速關(guān)閉隔離閥，該技術(shù)通常只適用于實驗室規(guī)模的凍干機(jī)，并不能為生產(chǎn)規(guī)模的溫度監(jiān)測提供解決方案。相反，基于TDLAS的測量技術(shù)可以為所有規(guī)模的凍干機(jī)提供所需的測量能力。它已經(jīng)證明，基于TDLAS的質(zhì)量流量測量 (dm/dt) 可以與穩(wěn)態(tài)傳熱和傳質(zhì)模型2，3相結(jié)合，在實驗室級凍干機(jī)[4]中連續(xù)、實時地測定批次平均產(chǎn)品溫度。

基于小瓶凍干過程中的傳熱可以用熱障和溫度梯度來描述。熱量從產(chǎn)品腔的層板通過玻璃瓶的底部傳輸給冷凍產(chǎn)品，以補(bǔ)償通過升華去除的熱量。從層板到產(chǎn)品的熱流由方程式（4）來描述：

方程式（4）

    dQ/dt為從層板到產(chǎn)品的熱流 (cal/s或J/s) ；

    Av是由小瓶外徑計算出的橫截面積；

    Kv為瓶傳熱系數(shù) (特定壓力下的特定瓶類型) ；

    Ts是層板表面的溫度；

    Tb是位于小瓶底部中心的冷凍產(chǎn)品的溫度。  

在穩(wěn)態(tài)下，熱流 (dQ/dt) 與質(zhì)量流 (dm/dt) 有關(guān)，即ΔHS（如方程式 （5）所示):

方程式（5）

其中ΔHS為 (650 cal/g) 。方程式（4）和（5）可以組合并重新排列，以提供在方程式（6）中所示的小瓶底部的產(chǎn)品溫度：

方程式（6）

在實驗室中，小瓶傳熱系數(shù)Kv，可以通過進(jìn)行升華測試用方程式（7）單獨確定，將純水注入小瓶而不是產(chǎn)品：

方程式（7）

在這里，可以確定平均溫差(Ts - Tb)。

在實驗過程中，在選定的小瓶(底部中心)中使用熱電偶以及在貨架表面使用膠粘熱電偶。請注意，在實驗室中，含有熱電偶的小瓶和不含熱電偶的小瓶之間的溫度偏差很小，可能是由于灌裝小瓶的產(chǎn)品液中的顆粒污染，而且對Kv的測定也不重要。Av很容易通過測量來確定。

質(zhì)量流量可以根據(jù)已知的水的初始質(zhì)量和在一次干燥 [4]的預(yù)定時間間隔后的剩余水的質(zhì)量來確定，或通過TDLAS傳感器進(jìn)行批量平均測量 [4] [5]，腔室壓力的增加導(dǎo)致Kv的增大，氣體傳導(dǎo)對小瓶傳熱系數(shù)的貢獻(xiàn)值優(yōu)于層板傳導(dǎo)和輻射傳熱貢獻(xiàn)。

在確定小瓶批次平均傳熱系數(shù)之后，將dm/dt測量與基于熱電偶的層板溫度測量、小瓶橫截面積和升華水熱結(jié)合起來，使用公式（6）[4]確定批次平均產(chǎn)品溫度。將TDLAS確定的底部中心溫度與基于熱電偶的產(chǎn)品溫度測量值進(jìn)行比較，以評估測量技術(shù)的準(zhǔn)確性。10%C2H5NO2一次干燥實驗結(jié)果如下圖5所示。

圖5：基于TDLAS的批次平均產(chǎn)品溫度測定的可行性證明

該圖顯示了基于中心的小瓶和邊緣的小瓶熱電偶的溫度測量之間的明顯差異，邊緣的小瓶產(chǎn)品溫度高于中心的小瓶，這是由于來自溫暖的干燥器壁和門的輻射熱負(fù)荷。TDLAS確定的批次平均產(chǎn)品溫度，最初偏向于在早期的一次干燥中熱電偶測量的中心瓶，因為最初有更多的“中心瓶”，相比在一次干燥后期的“邊緣瓶”，然后提供一次干燥后期邊緣瓶和中心瓶之間的平均測定值。

除了TDLAS和熱電偶溫度測量外，還使用MTM技術(shù)測定了批次平均產(chǎn)品溫度。MTM和TDLAS技術(shù)在一次干燥是一致的。額外的分析可以確定升華界面的產(chǎn)品溫度Tp [6]。

除了確定干燥終點和產(chǎn)品溫度外，LyoFlux TDLAS傳感器的其他應(yīng)用還包括評估冷凍干燥器設(shè)備的能力極限（參考之前文章：如何測試凍干機(jī)的極限性能——可支持的最大升華速率），監(jiān)控工藝和產(chǎn)品參數(shù)，并根據(jù)質(zhì)量設(shè)計程序開發(fā)干燥周期。 

TDLAS 技術(shù)在凍干過程中應(yīng)用總結(jié)

測量水蒸氣濃度和氣流速度，使之能夠連續(xù)運行水蒸氣質(zhì)量流量的測定[1]

一次和二次干燥終點的測定[1]

設(shè)備能力測定：阻塞流測定[7]

基于QbD的冷凍干燥工藝開發(fā)[7][8]

小瓶傳熱系數(shù)的測定[4][5]

在一次干燥過程中連續(xù)測定批次平均產(chǎn)品溫度[4]

連續(xù)測定產(chǎn)品干燥層厚度

連續(xù)測定產(chǎn)品耐干燥性[9][10]

干燥不均一性評估：預(yù)測完成一次干燥的小瓶數(shù)[9]

實時跟蹤二次干燥過程中產(chǎn)品殘留水分含量[11]

總之，基于LyoFlux TDLAS 技術(shù)提供了一種測量能力，在整個冷凍干燥過程中提供自主和 連續(xù)的水蒸氣質(zhì)量流測定。水蒸氣質(zhì)量流量的測定可以與冷凍干燥的傳熱和傳質(zhì)模型相結(jié)合，以進(jìn)一步了解干燥過程和影響最終干燥產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)，如產(chǎn)品溫度等。LyoFlux 適用于實驗室、中試和生產(chǎn)規(guī)模的冷凍干燥機(jī)，使該PAT工具能夠用于凍干過程放大和全過程控制。

參考文獻(xiàn)：

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[3] Milton, N., Pikal, M. J., Roy, M.L., Nail, S.L., “Evaluation of manometric temperature measurement as a method of monitoring product temperature during lyophilization,” PDA Jour Pharm Sci Tech 51:7-16, 1997.

[4] Schneid, S. C., Gieseler, H., Kessler, W. J., Pikal, M. J.,“Non-invasive product temperature determination during primary drying using tunable diode laser absorption spectroscopy,” J. Pharm. Sc. 98(9):3401-3418, 2009.

[5] Kuu, W. Y., Nail, S. L., Sacha, G., ‘Rapid determination of vial heat transfer parameters using Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy (TDLAS) in response to step-changes in pressure set-point during freezedrying,  ” J. Pharm. Sci. 98 (3):1136–1154, 2009.

[6] Tang, X., Nail,, S.L., and Pikal, M.J., “Freeze-Drying Process Design by Manometric Temperture Measurement: Design of a Smart Freeze-Dryer,” Pharm Res 22(4), 2005.

[7] Patel, S., Chaudhuri, S., Pikal, M.J., “Choked flow and importance of Mach I in freeze-drying process design”, Chem Eng Sci 65: 5716-5727, 2010.

[8] Nail SL, Searles JA, “Elements of quality by design in development and scale-up of freeze-dried parenterals”, Biopharm International 21(1):44-52, 2008

[9] Sharma, P., “Non-Invasive In-Line Monitoring of Product Temperature During Lyophilization Using Tunable Diode Laser Absorption pectroscopy (TDLAS)”, 11th Pep Talk Protein Science Week, Jan.12, 2012, San Diego, CA.

[10] Kuu, W., O’Bryan, K.R., Hardwick, L.M., Paul, T.W., “Product mass transfer resistance directly determined during freeze-drying cycle runs using tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) and pore diffusion model”, Pharm Dev Technol, 16(4) 343-57, 2011.

[11] Unpublished work.